首页
关于我们
企业简介 企业资质 专业团队 人才招聘 联系我们
科学创新
创始人寄语 科学基础
核心技术
技术平台 产品管线
转化医学
临床项目
新闻媒体
公司简讯 媒体新闻

新闻媒体

清华团队打造工程免疫细胞STAR-T,平台首个双靶点疗法临床申报在即丨专访华夏英泰

时间:2021-04-07
发布者:

3 月 24 日,在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上,发表了新型合成 T 细胞疗法 STAR-T 的最新研究进展,论文成果来自 STAR-T 的缔造者 —— 清华大学林欣教授与华夏英泰联合创始人赵学强博士领导的研究团队。



1.jpg
图丨利用 TCR 机制的嵌合 STAR 受体介导对实体瘤的强反应(来源:Science

STAR-T(Synthetic T cell receptor and antigen receptor),即 “合成 T 细胞受体和抗原受体”。顾名思义,便是融合了 CAR-T 技术的抗原受体以及 TCR-T 技术的 T 细胞受体(TCR),其中识别部分为抗原受体,恒定部分是取自 TCR 的恒定区。

研究表明,STAR-T 很好地平衡了免疫杀伤能力及持久性,并未发现在非抗原刺激下自我激活的情况,而这类情况在 CAR-T 中是普遍存在的。同时,在实体瘤的治疗中,STAR-T 有着显著的疗法,优于 CAR-T 疗法。

终于,素来犹抱琵琶半遮面的 STAR-T 终于揭下了它神秘的面纱,使得我们得以一窥其中的前沿技术。值此之际,生辉 SynBio 有幸采访了 STAR-T 的两位缔造者:林欣博士和赵学强博士。

2.jpg
图丨左为林欣博士,右为赵学强博士

林欣博士,清华大学教授、基础医学系主任,教育部长江学者讲座教授和国家高层次人才特聘专家。林博士 1995 年于德克萨斯大学休斯顿医学院获得博士学位,后于美国 MD 安德森癌症中心任职,受聘至终身教授和肿瘤生物学部主任。林博士至今已在 T 细胞激活领域研究逾 20 年,发表论文百余篇。

赵学强博士,华夏英泰 CEO 及联合创始人,2009 年底获得中国科学院生物物理学博士学位,后于美国 MD 安德森癌症中心从事博士后研究,2014 年回国后,于清华大学医学院担任副研究员,在肿瘤免疫学领域有着 15 年的研究与项目管理经验。

两位告诉生辉 SynBio 道:“在 STAR-T 原型正在前期研究的同时,我们成立了华夏英泰。公司一开始是以病毒感染的 TCR-T 项目为主线,不过随着后续 STAR-T 的逐渐成熟,我们发现 STAR-T 在实体瘤的治疗上非常有优势,现已成为公司独有的技术优势之一。”

目前,华夏英泰正在积极地推进 STAR-T 技术向应用落地,有着相当数量的 STAR-T 管线,比如目标为白血病的 CD19/CD20 双靶点 STAR-T、目标为肝癌的 GPC3 CXCRx STAR-T 等。

除此之外,华夏英泰在另一平台上 TCR-T 也同样持续发力,在 CMV、HBV 和 EBV 等病毒的 TCR-T 疗法管线中也有着不错的进展。据悉,华夏英泰已于去年年底完成了 6000W 人民币 A + 轮融资,即将启动 B 轮。


1

集CAR-T与TCR-T之长的STAR-T

关于 STAR-T,林欣、赵学强团队在文章中有着这样一句精炼的总结:“STAR 有望继承其亲本抗体的高亲和力和特异性,并且保有天然 TCR 的高效信号传递能力。”

博采众长,用来形容 STAR-T 可以说是再合适不过了。因此,如果想更好地理解 STAR-T,还是得先从 CAR-T 和 TCR-T 开始。

细数当前各类细胞疗法,主流的通常分为三类,分别是:CAR-T、TCR-T 和 TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)。在这些疗法之中,CAR-T 和 TCR-T 的手段是一致的,其都是通过对 T 细胞进行合成生物学上的改造,从而用于免疫治疗。

T 细胞,人体之中最重要的免疫细胞,它就像是一名巡逻的警卫:能够通过 “身份读取器”(TCR)对接触到的各种细胞进行安全审查。而那些接触到审查的对象,会在其细胞表面的 MHC 上呈递的一些物质来 “自证身份”,而一旦 T 细胞发现了一些异常 “身份”,便会采取针对性的行动。

而 CAR-T 和 TCR-T,便都是对 T 细胞进行工程化的改造。不过,二者其背后的理论原理和操作流程不尽相同,功能效力上也各有优劣。

3.jpg
图丨 TCR-T 细胞疗法与 CAR-T 细胞疗法对比图(来源:华夏英泰)

TCR-T(基因工程 T 细胞受体)细胞疗法,便是将抗原刺激 T 细胞后所筛出的 “抗原身份读取器”(肿瘤抗原特异 TCR),通过基因工程手段改造回患者本体的 T 细胞,即为 TCR-T 细胞。在该技术背后的作用关键,是那些能够对细胞呈递物质进行 “审查” 的 TCR。


而 CAR-T(嵌合抗原受体 T 细胞)细胞疗法,则不需要用到细胞呈递物质,其作用原理为:抗原和抗体的特异性结合,之后激活细胞进行杀伤。于是,通过对抗原进行筛选所得到的特异性抗原受体,经过改造进入患者本体的 T 细胞之中,最后用于患者的治疗。


在这二者之中,CAR-T 的抗原受体直接作用于肿瘤表面抗原,亲和力高且特异性强,不过其普遍存在有非抗原刺激下的自我激活,这使得 CAR-T 细胞过早的衰竭并且有着较大的毒副作用;而另一方面,TCR-T 虽然灵敏度更高、信号传递能力也更好,但是在结合能力上仍稍显不足。


4.png
图丨 3 种工程 T 细胞的受体结构对比示意图(来源:华夏英泰)

而集合二者之长的 STAR-T,就这样出现了。在结构上,STAR-T 将 CAR-T 结构的中用于抗原识别的重链和轻链拆分开,然后分别连接于 TCR 恒定区,形成了独特的抗原受体- TCR 复合结构。


这一结构,既保留了 CAR-T 中对于抗原高结合力的两段单克隆抗体,又兼具了 TCR-T 中信号传递的下端恒定结构。


最终的实验数据也表明了这一复合结构极强的应用潜力:STAR-T 在拥有了与 CAR-T 细胞持平的结合能力的同时,对肿瘤抗原更加的敏感、稳定且持久,其在不受刺激的时候几乎不会被激活,而一旦受到抗原刺激则能够表现出较强的激活效应。


另外在这项研究中,还展现了 STAR-T 的两个关键潜力信息:1、STAR-T 在实体瘤的治疗上优于 CAR-T,疗效显著,极具市场应用潜力;2、STAR-T 的设计理念展示了这样一种技术平台:其不仅能够设计不同组合的 STAR-T,同时还能够在一个 STAR-T 中设计双靶标。


而这两点,便也正是华夏英泰独有的平台技术优势及其未来产品规划中的主要方向。



2

首个双靶点STAR-T即将申报IND

SART-T 的一个优势是能够进行双靶点的设计,因此我们最前期的 SART-T 会先做一个双靶点的血液肿瘤,两个位点:CD-19 和 CD-20,然后再继续推进到血液肿瘤和淋巴瘤的治疗,最后是实体肿瘤。” 在谈及华夏英泰 STAR-T 管线的未来规划之时,林欣这样说道。

华夏英泰成立于 2018 年 3 月,是脱胎于清华大学技术成果转化的一家初创公司,由清华大学林欣教授团队与赛傲生物联合创立。目前,华夏英泰专注于以 STAR-T 及 TCR-T 为代表的针对癌症和其他疾病的细胞免疫治疗产品的开发及商业化。

5.jpg
图丨华夏英泰(来源:受访者提供)

华夏英泰源自清华大学技术转化,而 STAR-T 又是其技术优势之一,这不免让人产生出这样的联想,即 “华夏英泰的成立是 STAR-T 技术成熟后水到渠成的转化产物”。然而,在听取两位创始人回忆创业伊始之后,我们发现事实并非如此。

“最开始,这些细胞疗法的技术是在实验室中进行的项目。一直到清华大学技术转移院关注到了我们,双方交流之后我们发现:这些技术有着转化推广的可能。于是,在荷塘创投的支持下,华夏英泰便成立了。” 林欣回忆道:“STAR-T 的早期开发都是在实验室完成的,大概也就是在公司成立前后进行的原型探索。”

赵学强接着说道:“STAR-T 在公司成立之时其实还不太成熟,一直到 18 年底和 19 年初的时候,那时候在血液瘤里的实验结果,才让我们真正觉得这个平台在实体肿瘤上将会很有优势。”

在两位创始人的回忆之中,华夏英泰的成立并不是一开始便奔着 STAR-T 去的。“林老师在 T 细胞激活这个方向上有着 20 多年的经验,在做病毒感染的 TCR-T 的项目上有着不错的经验,公司成立一开始是基于 TCR-T 的这些技术。”

6.jpg
图丨 TCR-T 示意图(来源:kitepharma)

目前,华夏英泰已经分别建立了 STAR-T 与 TCR-T 的技术平台,两个方向上也都有在持续推进。

在两个平台的未来规划之中,赵学强向生辉 SynBio 透露道:“我们前中期会主要来做 STAR-T 平台,从双靶点、内源信号的优势到血液瘤再到实体瘤;而中长期将着力于 TCR-T,病毒靶点是 TCR-T 的前期布局,到后面会从事新发现抗原的 TCR-T。”

这是综合了科学理论与商业化两方面的结果。STAR-T 就是优化版本的 CAR-T,其在稳定性和靶点上有着独有技术优势,不过 CAR-T 在应用场景上及靶点筛选上的局限,同样也存在于 STAR-T。

另一方面,TCR-T 技术虽然并未像 CAR-T 一般成熟,但是能够运用于许多 CAR-T 很难突破的场景,比如病毒感染。不过 TCR-T 的落地仍需时日,因此,华夏英泰综合两个技术平台的优势构建了目前自身的规划。

关于具体的产品规模与进展,赵学强透露道:“第一个品种是双靶点 STAR-T,下半年第三季度将会申报的 IND;第二个重点的品种是治疗肝癌或胃癌的 STAR-T,现在都在临床的安排之中;第三个是CMV 的 TCR-T;再往下还有 BD 的进展等。”


3

合成生物学将是肿瘤治疗重要赛道

根据 CB Insights 的数据,在 18-19 年的时间内,全球研发阶段和获批上市的以 PD-1 和 CAR-T 为代表的免疫肿瘤药物数量增长了约 91%。预计到 2025 年,全球细胞和基因疗法市场可以达到 290 亿美元,CAGR 为 19.70%。

7.png
图丨全球细胞和基因疗法市场规模增长趋势(来源:CB Insights)

而在细胞疗法的各家公司之中,既有从事着平台技术的服务型公司,也有着产品生产型的公司,而华夏英泰的自我定位是:希望成为一家综合性的,在细胞治疗领域既有自己的平台与产品、又有自己的生产和商业化能力的公司。

赵学强介绍道:“公司在平台技术服务和管线两块都有在做,我们非常希望利用自身平台优势做出一些独特的产品。此外,我们也有在跟一些大的公司谈商业合作,一起共同开发管线或者将我们已有的产品进行转让。”

就在今年年初,复星凯特的 CAR-T 产品显示进入了行政审批阶段,上市在即。这些工程 T 细胞的陆续研究与落地,也是近些年来兴起的合成生物学浪潮之中的一环,典型的如合成生物学大牛 Tim Lu 所成立的 Senti Bio,其通过基因电路从事同种异体 CAR-NK 的开发,1 月份刚刚获得了拜耳领投的 1.05 亿美元 B 轮融资。

8.jpg
图丨基因电路技术平台(来源:Senti Bio)

林欣博士告诉生辉 SynBio:“实际上我们在做的 CAR-T、TCR-T 和 STAR-T,尤其是 CAR-T 和 STAR-T,其本身就是合成生物。CAR-T 里面的 Chimeric 也就是组合嵌合的意思,而 STAR-T 的 S 便是 Synthetic,都是合成生物学的概念。”

“整体来说,合成生物学在免疫学方面,尤其是在肿瘤治疗方面是非常有应用前景的。其通过把不同模块的重新组装起来,最终达到 T 细胞靶向和 T 细胞增殖的功能,非常看好这是将来非常重要的一个产品赛道。”

-End-